Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του μαστού: Διάγνωση και θεραπευτικές επιλογές

Της Ευαγγελίας Μοιρογιώργου, Παθολόγου-Ογκολόγου, Γενικό Αντικαρκινικό-Ογκολογικό Νοσοκομείο “Άγιος Σάββας”

O ορμονοθετικός Her-2 αρνητικός καρκίνος αποτελεί την πιο συχνή μορφή καρκίνου του μαστού και χαρακτηρίζεται από την έκφραση των ορμονικών υποδοχέων χωρίς να υπάρχει έκφραση του Ηer-2 υποδοχέα.

Η σύνδεση των οιστρογόνων με τους ορμονικούς υποδοχείς προάγει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στον ορμονοθετικό καρκίνο του μαστού. Με την ορμονοθεραπεία εμποδίζουμε τον ορμονικό υποδοχέα από το να συνδεθεί με τα οιστρογόνα και αυτό οδηγεί σε θάνατο του καρκινικού κυττάρου.

Η πρώτη ορμονοθεραπεία ήταν η ταμοξιφαίνη η οποία συνδέεται με τους ορμονικούς υποδοχείς και δρα ανταγωνιστικά με αντιοιστρογονική δράση.

Η δεύτερη ορμονοθεραπεία που πήρε έγκριση αφορά τους αναστολείς αρωματάσης που εμποδίζουν την παραγωγή οιστρογόνων από τα ανδρογόνα με το να μπλοκάρουν το ένζυμο αρωματάση.

Η τρίτη ορμονοθεραπεία που πήρε έγκριση είναι η φουλβεστράντη, ένας εκλεκτικός καταστολέας των οιστρογονικών υποδοχέων (SERD), που συνδέεται στον ορμονικό υποδοχέα ER και αφενός εμποδίζει τη σύνδεση των οιστρογόνων και αφετέρου οδηγεί στην αποικοδόμηση του.

 Τα τελευταία χρόνια συνδυάζουμε την ορμονοθεραπεία με μοριακά στοχευμένα φάρμακα με κύριο εκπρόσωπο αυτής της κατηγορίας φαρμάκων τους cdk4/6 αναστολείς και πιο συγκεκριμένα το ribociclib, το palbociclib και το abemaciclib. O συνδυασμός ορμονοθεραπείας με cdk4/6 αναστολέα αποτελεί την ενδεδειγμένη 1^η γραμμή θεραπείας στον ορμονοθετικό Her-2 αρνητικό καρκίνο του μαστού.

Δυστυχώς κάποια στιγμή η ασθενής θα σταματήσει να οφείλεται από τον πιο άνω συνδυασμό λόγω ανάπτυξης αντίστασης που μπορεί να συμβεί με πολλούς μηχανισμούς. Εφόσον υπάρχει η μετάλλαξη στην κινάση PIK3CA, μπορούμε να χορηγήσουμε συνδυασμό ορμονοθεραπείας με τον αναστολέα της PIK3CA κινάσης alpelisib.  Στους ασθενείς που δεν έχουν την μετάλλαξη μπορούμε να χορηγήσουμε είτε τον συνδυασμό ορμονοθεραπείας με έναν mtor αναστολέα το everolimus, είτε να χορηγήσουμε ορμονοθεραπεία με φουλβεστράντη (στην περίπτωση που δεν είχε ήδη συγχορηγηθεί με τον cdk4/6 αναστολέα στην 1^η γραμμή), χωρίς όμως εντυπωσιακά αποτελέσματα.

Όταν η ασθενής σταματήσει να ανταποκρίνεται και στις πιο άνω θεραπείες, θα προχωρήσουμε στη χορήγηση χημειοθεραπείας με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών μας.

Πολύ όμως πρόσφατα έχουμε στη διάθεση μας 2 νεότερες θεραπευτικές επιλογές που προσφέρουν όφελος και μας δίνουν τη δυνατότητα να  καθυστερήσουμε τη χορήγηση της χημειοθεραπείας.

Η πρώτη μεγάλη αλλαγή αφορά την έγκριση του elacestrant, που ανήκει στην κατηγορία των Serds, στις ασθενείς που έχουν πρόοδο νόσου μετά από   ορμονοθεραπεία και cdk4/6 αναστολέα και έχουν τη μετάλλαξη ESR1. Οι μεταλλάξεις στον ESR1 έχουν ως αποτέλεσμα ο οιστρογονικός υποδοχέας να είναι συνεχώς ενεργοποιημένος χωρίς να χρειάζεται να συνδεθεί με οιστρογόνα. Αυτό σημαίνει ότι η ορμονοθεραπεία με αναστολέα αρωματάσης δεν θα λειτουργεί σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ η ορμονοθεραπεία που οδηγεί σε καταστροφή του οιστρογονικού υποδοχέα, όπως κάνει η κατηγορία των serds θα δουλεύει. Στη μελέτη Emerald φάνηκε όφελος από το elacestrant έναντι των αναστολέων αρωματάσης αλλά και έναντι  της φουλβεστράντης που ανήκει στην ίδια κατηγορία με το elacestrant. Επιπλέον το elacestrant εκτός του ότι υπερέχει ως προς την αποτελεσματικότητα, έχει και το πλεονέκτημα της από του στόματος χορήγησης, σε αντίθεση με την φουλβεστράντη που χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση.

Η δεύτερη μεγάλη αλλαγή αφορά ένα μοριακά στοχευμένο φάρμακο το capivasertib  που είναι ένας akt αναστολέας. Έχει πάρει έγκριση σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία με φουλβεστράντη σε ασθενείς που έχουν μοριακή αλλαγή στο μονοπάτι PI3Κ/AKT1/PTEN και έχουν πρόοδο νόσου μετά από μία τουλάχιστον ορμονοθεραπεία. To σηματοδοτικό μονοπάτι PI3Κ/AKT1/PTEN είναι υπερενεργοποιημένο στο 50% των περιπτώσεων του ορμονοθετικού Her-2 αρνητικού καρκίνου του μαστού με μεταλλάξεις στην PIK3CA , στο ΑΚΤ ή στο PTEN. Oι μεταλλάξεις αυτές μπορεί να υπάρχουν εξαρχής από τη διάγνωση ή να αναπτυχθούν μετά από θεραπεία και αποτελούν έναν από τους μηχανισμούς αντίστασης στην ορμονοθεραπεία. Στη μελέτη CAPItello-291 φάνηκε όφελος στο διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου από το συνδυασμό capivasertib με φουλβεστράντη έναντι μονοθεραπείας με φουλβεστράντη σε ασθενείς σε πρόοδο νόσου μετά από θεραπεία με αναστολείς αρωματάσης με ή χωρίς cdk4/6 αναστολέα. Το capivasertib έχει το πλεονέκτημα ότι χορηγείται από του στόματος με κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες την διάρροια και το εξάνθημα, αν και η διακοπή του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σχετικά χαμηλή στη μελέτη (13%).

Συμπερασματικά, όσον αφορά το μεταστατικό ορμονοθετικό Her-2 αρνητικό καρκίνο του μαστού τα τελευταία χρόνια έχουμε πολλές εξελίξεις. Μετά την 1^η γραμμή στην οποία θα χορηγηθεί ορμονοθεραπεία με cdk4/6 αναστολέα θα πρέπει να γίνεται έλεγχος για μεταλλάξεις του ESR1, καθώς και του μονοπατιού PI3Κ/AKT1/PTEN προκειμένου να αποφασίσουμε την επόμενη θεραπεία η οποία θα είναι στοχευμένη, περισσότερο προσωποποιημένη και θα καθυστερήσει την χορήγηση χημειοθεραπείας σε αυτή την κατηγορία των ασθενών.

1. Francois-Clement Bidard et al, JCO, Vol 40, number 28, https://doi.org/10.1200/JCO.22.00338
2. Nicholas C. Turner et al, N Engl J Med 2023;388:2058- VOL. 388 NO. 22 DOI: 10.1056/NEJMoa2214131
3.  Fabrice André et al, N Engl J Med 2019;380:1929-1940, VOL. 380 NO. 20, DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
4. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline